当地时间9月2日，2021美网男单第二轮，老将锦织圭在大比分2比0领先的情况下被对手麦克唐纳德顽强追平，经历五盘大战后，锦织圭艰难战胜麦克唐纳德，将个人生涯五盘战绩提高至27胜7负，胜率达到79.4%，继续领跑现役男子网坛。
随着世界排名第一的德约科维奇也获胜晋级，第三轮，锦织圭将再次与德约科维奇交手，在交手记录上，锦织圭以2胜17负落后德约。赛后发布会上，当锦织圭被问到对阵德约科维奇最困难之处时，锦织圭表示：“我认为诺瓦克做的最好的就是控球。他可以从两边打到场地的任何地方。他的发球一直很好，也有着巡回赛最好的接发球。与其他球员相比，非受迫性失误更少，我想他拥有一切出色的技术。”
谈到2014年美网半决赛对德约的那场胜利，锦织圭回忆到：“我认为那是我职业生涯最好的比赛之一，因为这一点我在纽约打球的感觉更好。尽管他是最好的球员，但我对美网有着美好的回忆，因为在这里我曾击败过他。在美网作战会让我更积极一些。”
锦织圭在2014年美网杀入男单决赛，并在2015年升至世界第四，但在那之后，他的职业生涯就一直受到手腕伤病和肘部伤病的困扰。2019年美网之后，锦织圭进行了肘部手术。在他伤愈重回赛场之前，锦织圭又在美国训练期间感染新冠病毒，这样一来，他一直到2020年9月才重回赛场。
